Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidiva o risulta refrattario in circa il 40% dei pazienti dopo la I linea di terapia con R-CHOP21. La chemioterapia di salvataggio seguita da HDT e ASCT è stata lo standard di cura per più di 20 anni per i pazienti idonei. Circa il 50% dei pazienti con DLBCL recidivato/refrattario risulta poi idoneo a tale procedura con una PFS a 3 anni che ci attendiamo sia circa del 20%. L’altro 50% dei pazienti risulta ineleggibile al trapianto autologo e presenta spesso prognosi infausta con mediana di OS di 14 mesi circa. Sicuramente uno dei più importanti unmet needs per i pazienti affetti da DLBCL è rappresentata dalla decisone di quale sia la miglior terapia per i pazienti recidivati/refrattari. Negli ultimi anni fortunatamente lo scenario terapeutico dei pazienti affetti da DLBCL recidivato/refrattario è andato progressivamente ad ampliarsi prima con l’introduzione della CAR-T, in III linea, poi con la recente introduzione di nuove associazioni con farmaci biologici innovativi in monoterapia (Loncastuximab) o in associazione (Tafastimab-Lenalidomide, Polatuzumab-Rituximab-Bendamustina) in futuro con anticorpi bispecifici (Mosunetuzumab e Glofitamab) che hanno mostrato risposte promettenti in diversi tipi di linfoma non-Hodgkin B. Qui di seguito analizzeremo alcuni studi che hanno portato poi all’approvazione di alcune strategie terapeutiche e faremo un focus su studi in corso per gli anticorpi bispecifici.
Nel primo studio analizzato viene valutata la combinazione di Tafasitamab con Lenalidomide. Tafasitamab è un anticorpo monoclonale umanizzato con Frazione costante (Fc) ingegnerizzata, sperimentale, diretto contro CD19. Questo studio di fase II, multicentrico, in aperto, a singolo braccio, è finalizzato a valutare l’efficacia e la sicurezza dell’associazione Tafasitamab + Lenalidomide per il trattamento di pazienti affetti da DLBCL recidivato/refrattario dopo 1-3 precedenti terapie non eleggibili a ASCT. L’endpoint primario dello studio era l’overall response rate (ORR).
80 degli 81 pazienti arruolati nello studio che hanno ricevuto Tafasitamab più Lenalidomide sono stati inclusi nell’analisi di efficacia. Il Tafasitamb (12mg/kg ev) e la Lenalidomide (25 mg/die per os) venivano somministrati per 12 cicli da 28 giorni, seguiti da Tafasitamab in monoterapia fino a progressione di malattia o insorgenza di tossicità. Il Tafasitamab è stato somministrato nei giorni 1, 4, 8, 15, 22 del 1° ciclo, nei giorni 1, 8, 15, 22 dei cicli 2° a 3°, e nei giorni 1 e 15 dal 4° ciclo.
Dopo un follow-up mediano di 13,2 mesi, l’ORR è risultata pari al 60%; il 43% ha presentato una risposta completa. La mediana della durata della risposta è stata di 21,7 mesi (la mediana non è stata raggiunta per i pazienti che presentavano una CR).
Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati neutropenia (48%), trombocitopenia (17%) e neutropenia febbrile (12%).
L’aggiornamento dello studio L-MIND (Duell J et al. Haematologica. 2021) dopo un follow up di più di 35 mesi conferma i dati di efficacia e sicurezza: tasso di risposta obiettiva pari al 57,5%, con 40% di risposte complete e 17,5% di risposte parziali. La durata mediana al trattamento è di 43,9 mesi; l’OS mediana è di 33,5 mesi e la PFS di 11,6 mesi. Non sono state riscontrate tossicità inattese a lungo termine. L’associazione Tafasitamab – Lenalidomide è un’opzione terapeutica molto promettente in termini di efficacia e presenta una elevata percentuale di risposte complete durature il quel subset di pazienti a prognosi sfavorevole con DLBCL recidivati/refrattari non eleggibili a ASCT. Ad oggi l’associazione Tafasitamab – Lenalidomide è stata approvata da FDA a luglio 2020 per il trattamento di pazienti adulti con DLBCL in recidiva o refrattario dopo una prima linea di terapia in pazienti non idonei per trapianto autologo di cellule staminali. EMA ha infine approvato la combinazione a Luglio 2021 nella medesima indicazione, in base ai risultati dello studio L-MIND.
Il secondo studio analizzato GO29365 è uno studio internazionale di Fase Ib/II di valutazione della sicurezza, della tollerabilità e dell’attività di Polatuzumab vedotin in associazione a Rituximab o Obinutuzumab più Bendamustina nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivato o refrattario (R/R) o nel linfoma follicolare. Polatuzumab vedotin è un farmaco anticorpo-coniugato (ADC) sperimentale anti-CD79b, il primo nel suo genere e l’unico ADC mirato per CD79b, una proteina altamente specifica espressa nella maggioranza delle neoplasie linfocitarie. Nella fase II di studio sono stati arruolati 80 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B pretrattato e recidivato o refrattario.
I dati della coorte di estensione ottenuti nella fase randomizzata dello studio indicano che le risposte al trattamento sono durature. In particolare, evidenziano che con un follow-up di 48,9 mesi i pazienti che hanno completato il trattamento con Polatuzumab vedotin in combinazione a BR hanno ottenuto un tasso di risposta completa pari al 42,5% (n = 17/40), rispetto al 17,5% (n = 7/40) registrato tra i pazienti trattati con BR. Lo studio non ha riportato tossicità di rilievo. I dati della coorte randomizzata mostrano anche un beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana che, all’attuale follow-up, è di 9,2 mesi con Polatuzumab vedotin in combinazione con BR rispetto ai 3,7 mesi con BR. La sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata essere di 12,4 mesi per la combinazione di Polatuzumab vedotin e BR, mentre per i pazienti trattati con BR era di 4,7 mesi, con una riduzione del rischio di morte del 58% per il braccio sperimentale. Sulla base dello studio GO29365, a gennaio 2020 la Commissione Europea ha approvato in via condizionata l’immissione sul mercato di Polatuzumab vedotin in combinazione con Bendamustina e Rituximab per il trattamento di pazienti adulti con DLBCL recidivato o refrattario che non sono candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche con successiva approvazione da parte di AIFA nel 2022.
Il terzo lavoro selezionato riguarda lo studio LOTIS-2, studio open label di fase 2 internazionale in pazienti con diagnosi di DLBCL recidivato o refrattario trattati con due o più linee di terapia. I pazienti ricevevano Loncastuximab tesirina (anticorpo anti-CD19 coniugato con un dimero di pirrolo-benzodiazepina SG3199, payload tossico) per via endovenosa ogni 21 giorni, alla dose di 150 μg/kg per i primi due cicli, e successivamente al dosaggio di 75 μg/kg per un anno o fino a recidiva/progressione della malattia, o tossicità. L’endpoint primario era l’overall response rate (ORR). In questo studio sono stati arruolati e trattati con almeno una dose 145 pazienti. Gli eventi avversi di grado 3/4 più frequenti sono risultati la neutropenia (26%), la trombocitopenia (18), l’aumento delle gamma-GT (17%), circa il 23% dei pazienti ha stoppato il trattamento in relazione ad eventi avversi, e l’8% ha ridotto la dose. L’ORR è risultato pari al 48,3% (95% confidence interval, CI 39,9–56,7), le risposte complete e le risposte parziali sono state rispettivamente del 24,1%. La PFS mediana è risultata di 4.9 mesi (95% CI 2.9–8.3; figura 2), la OS mediana di 9.9 mesi. Il tempo mediano alla risposta è stato di 1,3 mesi e la durata della risposta (DoR) mediana è stata di 10,3 mesi nei pazienti in CR e 5.7 mesi nei pazienti in PR. Loncastuximab tesirine single-agent ha prodotto risposte durevoli (ORR 48,3%) in pazienti affetti da DLBCL recidivato o refrattario ad alto rischio e pesantemente pretrattati, con un profilo di tossocità soprattutto per quanto riguarda gli eventi di grado III-IV. Lo studio ha portato recentemente all’approvazione di Loncastuximab da parte della Food and Drug Administration.
Gli anticorpi bispecifici sono agenti immunologici che riconoscono le cellule tumorali (CD20 o CD19) e le cellule T (CD3) in grado di potenziare la risposta immunitaria del paziente contro il linfoma, indirizzando la risposta delle cellule T contro le cellule tumorali linfomatose.
In fase avanzata di studio per i pazienti affetti da DLBCL recidivat0/refrattario sono il Glofitamab, un anticorpo bispecifico che coinvolge le cellule T che possiede una nuova struttura con bivalenza per CD20 sulle cellule B e monovalenza per CD3 sulle cellule T, e l’Epcoritamb, anticorpo bispecifico per via sottocutanea IgG1 derivato da un anticorpo monoclonale murino umanizzato anti-CD3 e un anticorpo monoclonale anti-CD 20 umano.
IL Glofitamb ha dimostrato una maggiore potenza in vitro rispetto ad altri CD20/CD3-BiTEs Full-lenght IgG con emivita più lunga rispetto a BiTEs che non contengono un frammento Fc.
Nello studio di fase I (Hutchings M et al, J Clin Oncol 2021; 39: 1959-1970) è stato valutato Glofitamab nel linfoma non-Hodgkin a cellule B (B-NHL) recidivante o refrattario (R/R). Sono stati analizzati i dati del Glofitamab come agente singolo, con pretrattamento con Obinutuzumab (Gpt) per ridurre la tossicità.
Sette giorni prima della prima dose di Glofitamab (0.005-30 mg), tutti i pazienti ricevevano 1.000 mg di Gpt. 171 pazienti sono stati trattati e hanno ricevuto almeno una dose di farmaco. Questo studio ha inserito pazienti pesantemente pretrattati con linfoma non-Hodgkin a cellule B R/R; la maggior parte era refrattaria alla terapia precedente (155; 90.6%) e aveva ricevuto una mediana di t3 precedenti terapie. 127 pazienti (74.3%) avevano linfoma diffuso a grandi cellule B, linfoma follicolare trasformato o altra istologia aggressiva.
La sindrome da rilascio di citochine si è verificata in 86 pazienti su 171 (50.3%). Il tasso di risposta globale (ORR) è stato del 53.8% (risposta completa [CR], 36.8%) tra tutte le dosi e del 65.7% (CR, 57.1%) in quelle somministrate alla dose raccomandata di fase II.
Dei 63 pazienti con risposta CR, 53 ( 84.1% ) hanno mostrato una risposta CR in corso con un massimo di 27.4 mesi di osservazione.
Altro studio di fase 1/2 dose escalation (Hutchings M et al, The Lancet 2021) ha valutato Epcoritamab in questo sottogruppo di pazienti, veniva somministrato per via sottocutanea in cicli di 28 giorni fino a PD o tossicità non accettabile, con la seguente schedula: somministrazioni settimanali nei cicli 1-2 (giorni 1-8-15-22), ogni 2 settimane nei cicli 3-6 (giorni 1, 15), ogni 4 settimane dal ciclo 7 in poi (giorno 1). I pazienti avevano ricevuto una mediana di 3 precedenti linee terapeutiche. 58/68 (85%) pazienti erano refrattari all’ultima linea terapeutica. I pazienti con DLBCL avevano ricevuto una mediana di 3 precedenti linee terapeutiche; 7 (15%) erano stati sottoposti a ASCT e 5 (11%) a trattamento con CART. Gli eventi avversi più comunemente osservati: febbre (69%) associata principalmente a CRS (59%), reazioni nel sito d’iniezione (32/68; 47%). La dose di 48 mg è stata identificata come dose raccomandata per la fase 2. Alla dose di 48 mg, ORR 88% (47–100), con il 38% di CR (pazienti con R/R FL: ORR 90% (55–100), con 50% di CR a dosi comprese tra 0·76 e 48 mg). Nei pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B R/R, Glofitamab ed Epcoritamb stanno mostrando un’attività con risposte complete frequenti e durevoli e un profilo di sicurezza accettabile anche in pazienti recidivati post CAR-T. Al contrario delle CAR-T, i farmaci bispecifici sono farmaci rapidamente disponibili e non necessitano di una terapia di bridging e lunghi tempi d’attesa, cosa importante soprattutto in pazienti con malattia rapidamente progressiva e sicuramente avranno in futuro un ampio spazio terapeutico nel paziente con DLBCL R/R dopo una prima linea di terapia.
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