Il linfoma a grandi cellule B (LBCL) rappresenta un gruppo eterogeneo di linfomi non Hodgkin, ed in circa il 60% dei casi è curabile con la chemioimmunoterapia standard di prima linea R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone). La prognosi dei pazienti recidivati o refrattari (R/R) al trattamento di prima linea non candidabili a chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali (HDT – ASCT) o chemio refrattari al trattamento, è infausta con i trattamenti convenzionali ed inferiore al 10%. L’avvento del trattamento con anti CD19-chimeric antigen receptor (CAR) T-cell ha permesso di migliorare in modo significativo la prognosi di questa categoria di pazienti, portandone il tasso di curabilità a 40-50% circa. Ad oggi le CAR-T sono un trattamento indicato per i pazienti affetti da LBCL recidivati o refrattari ad almeno due precedenti linee di terapia; ad oggi in Italia i prodotti rimborsabili sono: axicabtagene ciloleucel (axi-cel) e tisagenlecleucel (tisa-cel), approvati sulla base dei risultati di studi di fase II registrativi ZUMA-1 e JULIET; a questi si aggiunge un terzo prodotto cellulare, lisocabtagene maraleucel (liso-cel) approvato per ora solo negli Stati Uniti sulla base dei risultati dello studio TRASCEND. I promettenti risultati di efficacia delle CAR-T in terza linea hanno indotto i ricercatori a sperimentare in una linea più precoce le CAR-T. Recentemente sono stati condotti tre studi di fase III che prevedevano la randomizzazione tra un trattamento con CAR-T e l’approccio standard di chemioterapia (SoC, regimi contenenti platino seguiti da HDT-ASCT) di pazienti affetti da LBCL refrattari o in recidiva precoce (< 12 mesi), nella terapia di II linea.
I tre studi sono: ZUMA-7 (axi-cel vs. SoC), BELINDA (tisa-cel vs. SoC) e TRANSFORM (liso-cel vs. SoC), di cui i risultati finali sono stati presentati a Dicembre 2021 al congresso internazionale annuale dell’American Society of Hematology (ASH). Come descritto nella presentazione iconografica allegata, gli studi ZUMA-7 e TRANSFORM hanno dimostrato la superiorità di axi-cel e liso-cel rispetto alla SoC, sia in termini di risposta al trattamento (remissioni complete [CR] 65% vs. 32%, p<0.001 e 66% vs. 39%, rispettivamente) sia di event-free survival (EFS) (EFS mediana 8.2 vs 2 mesi, p< 0.0001 e 10.2 vs. 3.1 p< 0.001, rispettivamente), raggiungendo l’end point primario dello studio; lo studio BELINDA non ha invece dimostrato alcuna differenza tra tisa-cel e SoC. Analizzando il disegno dei tre studi ed i risultati si possono notare alcune differenze sostanziali. Nello studio ZUMA-7 non era consentito l’utilizzo di terapia ‘bridge’ (eccezione solo per corticosteroidi) in attesa della produzione delle CAR-T; non si può pertanto escludere un bias di selezione, con esclusione a priori dei pazienti con malattia clinicamente più aggressiva. Il tempo intercorso tra la linfocitoaferesi e l’infusione di CAR-T è risultato molto più lungo per BELINDA (52 giorni [range 31-135]) con un tempo di manifattura per tisa-cel di 23.5 giorni (range 22-34) in US e 28 giorni (range 22-115) nei paesi non US contro i 13 giorni per axi-cel in ZUMA-7 in US. Questa differenza sostanziale nel tempo di manifattura e consegna del prodotto cellulare potrebbe aver determinato una importante differenza tra gli studi. A differenza degli studi BELINDA e TRANSFORM, in ZUMA-7 non era prevista la possibilità di crossover (passaggio a CAR-T per i pazienti non responsivi alla terapia standard), ma il 56% dei pazienti randomizzati a SoC non responsivi alla terapia di salvataggio hanno comunque ricevuto il trattamento con CAR-T nello studio ZUMA-7 come trattamento di pratica clinica. I pazienti nel braccio SoC nello studio BELINDA che progredivano, dovevano invece fallire una ulteriore linea di trattamento standard chemioterapico prima di poter ricevere le CAR-T come cross-over. Nel confronto tra i tre studi, seppure con il limite del confronto non head-to-head, vi sono anche alcune differenze tra le caratteristiche cliniche dei pazienti: nello studio BELINDA vi è uno sbilanciamento di pazienti con linfoma double-triple hit (presenza di riarrangiamento del gene MYC + BLC2 e/o BLC6) – sottotipo istologico a prognosi sfavorevole – a svantaggio del braccio sperimentale (19.8% vs. 11.9%). Per quanto riguarda l’età dei pazienti inclusi in tutti e tre gli studi sono stati arruolati e trattati pazienti con età anche superiore a 75 anni (età massima registrata 81 anni per ZUMA-7, 79 per BELINDA e segnalati 2 pazienti con età superiore a 75 anni nel braccio standard di TRANSFORM sebbene il disegno di quest’ultimo prevedesse l’arruolamento di pazienti con età massima 75 anni); questo è un dato peculiare in quanto non è comune nella pratica clinica considerare pazienti di tale età candidabili a trapianto. Infine va segnalato che nello studio TRANSFORM erano arruolati anche pazienti con coinvolgimento secondario del sistema nervoso centrale, criterio di esclusione negli studi ZUMA-7 e BELINDA.
In conclusione gli studi ZUMA-7 e TRANSCEND hanno dimostrato la superiorità del trattamento con CAR-T in II linea rispetto alla chemioterapia standard HDT-ASCT, sia in termini di efficacia che potenziale risparmio di tossicità; tali risultati potranno nei prossimi anni determinare un cambio della strategia di cura nei pazienti con R/R LBCL dopo la prima linea in caso di refrattarietà o ricaduta precoce entro 12 mesi e in questo senso, sulla base dei risultati dello studio ZUMA-7, Axi-cel ha già ottenuto l’approvazione come terapia di II linea per R/R LBCL. La reale efficacia di questa terapia in pazienti rapidamente progressivi, poco rappresentati negli studi, dovrà essere verificata nella pratica clinica futura. Il trattamento con HDT-ASCT rimane tuttavia un’opzione valida per i pazienti chemio sensibili che ottengano una risposta completa dopo chemioimmunoterapia di salvataggio (regimi a base di platino).
BIBLIOGRAFIA:
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