Il linfoma primitivo del mediastino (PMBCL) è un raro linfoma non-Hodgkin aggressivo a cellule B di origine timica. Complessivamente, rappresenta il 3% di tutti i linfomi non Hodgkin ed il 10% di tutti i linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL). Il PMBCL è clinicamente e biologicamente distinto dal DLBCL. Tipicamente colpisce giovani pazienti di sesso femminile. La diagnosi si basa sulla sua presentazione clinica peculiare e le caratteristiche patologiche ben distinte. La maggior parte degli studi riportano una prognosi molto favorevole per PMBCL, con un tasso di sopravvivenza superiore all’80% a 5 anni.
Tuttavia, la gestione terapeutica del PMBCL varia da paese a paese, senza uno standard di cura completamente stabilito e riconosciuto. Altro aspetto dibattuto è la radioterapia di consolidamento sul mediastino (CRT) il cui uso rimane ancora ad oggi controverso.
Un ampio studio retrospettivo multicentrico di vita reale è stato condotto dal LYSA (2007-2017) su 313 pazienti con PMBCL di nuova diagnosi. Sono stati utilizzati tre regimi chemioterapici di induzione: ACVBP, somministrato ogni 14 giorni (n= 180), CHOP somministrato ogni 14 giorni (n= 76) o ogni 21 giorni (n=57) in associazione all’anticorpo monoclonale anti-CD20, Rituximab o Obinutuzumab.
La profilassi del SNC è stata eseguita in 261 pazienti (83,4%). Il consolidamento con ASCT è stato eseguito per 46 (25,6%), 24 (31,6%), e 1 paziente (1,8%) (P= .001) e la radioterapia di consolidamento (CRT) è stata eseguita in 4 (2,2%), 11 (14,5%) e 2 (3,5%) pazienti nel gruppo R-ACVBP, R-CHOP14 e R-CHOP21 rispettivamente (P= .001).
I tassi di risposta metabolica completa dopo induzione erano abbastanza simili tra i gruppi R-ACVBP, R-CHOP14, e R-CHOP21: 86,3%, 86,8% e 76,6% (P= .23). Il follow-up mediano è stato di 44 (1-153) mesi e la PFS e OS a 3 anni per R-ACVBP, R-CHOP14 e R-CHOP21 erano 89,4%, 89,4% e 74,7%, rispettivamente (P= 0,018) e 92,4%, 100% e 87,5% (P= 0.0036).
Il trattamento con R-CHOP21, la presenza di sintomi B e TMTV di base ≥ 360 cm3 erano associati con una PFS più breve, ad una analisi univariata.
Pazienti con PET negativa (DS1-3, n = 202) al termine del trattamento hanno un esito favorevole con un tasso di OS a 3 anni 99.3%, rispetto 72% dei pazienti con PET positiva (DS4-5, n = 45), (P ≤ .0001).
Non è stata osservata alcuna differenza prognostica statisticamente significativa tra DS3 e DS4 al termine del trattamento, confermando gli esiti favorevoli anche di DS4 (a confronto con DS5).
Lo studio prospettico IELSG-2654 ha valutato la PET prima linea con R-CHOP più CRT in 115 pazienti con PMBCL e ha trovato che il valore predittivo positivo era solo del 32% per DS4. Ciò rafforza ancora di più il ruolo della PET nello stabilire la prognosi complessiva.
Per quanto riguarda l’iPET, Lazarovici et al. ha precedentemente riportato il basso valore predittivo di iPET positiva valutato da IHP o DS, che individua la necessità di uno strumento aggiuntivo per valutare con maggiore precisione la risposta terapeutica. Casasnovas et al. ha dimostrato che l’impatto prognostico dell’iPET potrebbe essere migliorato utilizzando lo strumento semiquantitativo DSUVmax rispetto all’analisi visiva. Dall’analisi di un sottogruppo di pazienti (n = 72) si è osservato che DSUVmax PET0-4 ≤70% era associato a esiti sfavorevoli come pure un TMTV di base di ≥ 360 cm3 è associato ad una prognosi sfavorevole indipendente dal trattamento.
Per quanto riguarda la sicurezza, i vari trattamenti sono stati generalmente ben tollerati. Gli eventi avversi di tutti i gradi erano simili tra i gruppi, ad eccezione di un eccesso di neutropenia febbrile (5,3% vs 5,3% vs 24,4%; P , .001) e mucosite (1,8% vs 3,9% vs 22,8%; P ,.001) nel gruppo R-ACVBP. E’ stato riportato un tasso molto basso (2,2%) di eventi cardiaci correlati alla tossicità acuta da antracicline (cardiomiopatia con lo sviluppo di insufficienza cardiaca) contrariamente ai tassi comunemente descritti in letteratura (7%-18%). Neoplasie secondarie sono apparse nel 2% circa dei pazienti, inclusi 3 casi di leucemia mieloide acuta (gruppo R-ACVBP), con un tempo mediano di 3 anni. Un attento follow-up di questi giovani pazienti viene raccomando.
Il linfoma primitivo del mediastino è una malattia radiosensibile, ma ci sono molte preoccupazioni sulla tossicità a lungo termine della radioterapia in questa popolazione giovane, per lo più femminile. Tuttavia, dati su ampie coorti di pazienti sono carenti e quindi nessun consenso esiste nell’omettere la CRT. In questo studio di vita reale, il numero di pazienti che ha ricevuto CRT è stato molto basso (n = 17) e nessuno ha ricevuto CRT dopo il 2014, probabilmente a causa di un’evoluzione nella gestione di questi pazienti.
Lo studio riportato da Dunleavy et al. ha precedentemente mostrato che un trattamento intensivo con DA-EPOCH-R è più efficace di R-CHOP standard ed ha ovviato alla necessità di CRT. In un’ampia serie di pazienti con PMBCL trattati con R-CHOP, Hayden et al. mostrano come un approccio guidato dalla PET può ridurre l’uso della CRT nella maggior parte dei pazienti.
Generale accordo è invece rimasto sul trattamento di seconda linea. Complessivamente, il 20% dei soggetti con PMBCL fallisce la prima linea di terapia. Circa i due terzi di questi sono definibili “refrattari primari” e più della metà mostrerà refrattaria anche alla chemioterapia di seconda linea.
La strategia di ritrattamento, in linea con i DLBCL, consiste in chemioterapia ad alte dosi (R-ICE, R-DHAOX o regimi simili) seguita da trapianto di cellule staminali autologhe in quei soggetti che mostrano una malattia sensibile alla chemioterapia. Rispetto al DLBCL classico è inferiore però la proporzione di pazienti che arrivano ad effettuare il trapianto autologo. I pazienti con PMBCL R/R hanno pertanto una prognosi sfavorevole e il loro trattamento rappresenta un’esigenza clinica urgente e non soddisfatta (PFS2 a 2 anni,30%).
Il 40,6% aveva una recidiva extra-mediastinico ed il 16% era progredito dopo il consolidamento di prima linea con ASCT in un tempo mediano di 3 (2-58) mesi.La ricaduta al SNC si verifica in una bassa percentuali di pazienti (2,9%), la maggior parte dei qua li aveva ricevuto la profilassi intratecale del SNC con metotrexato. Nessun consenso esiste per raccomandare la profilassi del SNC in PMBL (CNS-IPI è comunemente usato).
Il PMBCL è spesso associato ad alterazioni genetiche a carico del cromosoma 9p ed in particolare la regione 9p24 risulta essere amplificata nel 53–70% di PMBCL con conseguente aumento dell’espressione tumorale dei ligandi di morte cellulare programmata-1 (PD-1), PD-L1 e PD-L2.
PD-L1 è espresso nel 30-80% dei casi di PMBCL. L’attivazione della segnalazione PD-1/PD-L1 lascia che le cellule tumorali sfuggano alla risposta immunologica dei linfociti T antigene-specifici. Questi e altri cambiamenti facilitano l’evasione immunitaria e supportano un ruolo centrale per la via PD-1 nella patogenesi di PMBCL.
Il Pembrolizumab, anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato, mirato al PD-1, è stato approvato per il trattamento di PMBCL R/R nel giugno 2018, grazie ai risultati ottenuti da due studi (KEYNOTE-013, studio di fase IB, n=21 pazienti e KEYNOTE-170, studio di fase II, n=53 pazienti).
Il tasso di risposta obiettiva è stato del 48% (7 risposte complete; 33%) tra i 21 pazienti dello studio KEYNOTE-013 e del 45% (7 risposte complete; 13%) tra i 53 pazienti dello studio KEYNOTE-170. Pembrolizumab ha mostrato un’attività duratura (nei responder) e un profilo di sicurezza gestibile che mantiene nel tempo.
All’ aggiornamento dello studio KEYNOTE-170 dopo 4 anni di follow up presentato da Zinzani et al. All’ASH 2021, il trattamento con Pembrolizumab in pazienti con PMBCL R/R, pesantemente pretrattati, conferma la sua efficacia in assenza di significativa tossicità: ORR 41.5% (CR 20.8%), 80.6% dei pazienti ha mantenuto una risposta ≥ 48 mesi, PFS e OS a 48 mesi 33% e 43.5% rispettivamente. Eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado si sono verificati nel 56.6% dei pazienti: neutropenia (18.9%), astenia (9.4%), ipotiroidismo (7.5%) e febbre (5.7%).
AE grado 3-4 si sono verificati nel 22.6% pazienti. Nessun AE di grado 5.
La risposta clinica di PMBCL a pembrolizumab è correlata alla presenza dell’anomalia del locus 9p24 ma soprattutto all’entità dell’espressione di PD-L1 D. Infatti, tra i pazienti valutabili (n=42), l’entità dell’anomalia del gene 9p24 era associata all’espressione di PD-L1, che era essa stessa significativamente associata alla sopravvivenza libera da progressione.
Come il linfoma di Hodgkin, il PMBCL esprime CD30, anche se più variabilmente. Sebbene la maggior parte dei casi di PMBCL siano CD30 positivi, l’anticorpo immunoconiugato anti-CD30 brentuximab vedotin, non sembra avere un’attività significativa nel PMBCL.
Vengono descritti tassi di risposta complessiva del 13% in uno studio di fase II sul PMBCL R/R. (12)
Al contrario, la combinazione brentuximab vedotin e inibitori del checkpoint, si associa a tassi di risposta superiori. L’associazione di nivolumab e brentuximab vedotin in 30 pazienti con PMBCL R/R (due terzi malattia refrattaria), ha indotto una risposta complessiva del 73% (37% di CR) (13). Gli autori di questo studio sostengono l’ipotesi che, brentuximab probabilmente esercita la sua attività antitumorale mediante la deplezione delle cellule T-regolatorie intratumorali e l’induzione di una morte cellulare immunogenica.
Axicabtagene ciloleucel (axi-cel) è stato approvato dalla FDA per il trattamento dei linfomi a cellule B aggressivi R/R, incluso il linfoma primitivo del mediastino.
I risultati eccezionali di questa innovativa strategia terapeutica sono stati per la gran parte riportati e pubblicati negli ultimi anni soprattutto per i DLBLC con malattia refrattaria ad alto rischio. I dati di efficacia e sopravvivenza relativi al PMBCL in ricaduta sono davvero pochi considerata la peculiarità clinica e biologica di questo raro tipo di linfoma. Solo pochissimi pazienti con questa istologia (7%) sono stati arruolati nello studio principale. Anche nell’ambito degli studi di real life il numero di pazienti con PMBCL è piuttosto contenuto. Dati sulla risposta e sulla tossicità della terapia con cellule T CAR nei pazienti con PMBCL recidivante/refrattario sono pertanto piuttosto limitati.
Crombie et al. ha condotto una analisi retrospettiva, multicentrica, di reale pratica clinica, coinvolgente 33 pazienti affetti da PMBCL, precedentemente pretrattati, che hanno ricevuto axicabtagene ciloleucel al di fuori di studi clinici (tra il gennaio 2018 e luglio 2019).
Obiettivo dello studio era valutare l’outcome della terapia con axicabtagene ciloleucel ed esplorare la combinazione tra inibitori del checkpoint e cellule CAR T analizzando l’impatto dell’ordine dei farmaci sull’esito clinico (sequenziamento anti-PD-1 CART e viceversa).
19 pazienti sono stati trattati con farmaci anti-PD-1 ed esattamente 14 prima, 4 dopo, 1 prima e dopo della terapia con axi-cel. 2 pazienti come terapia a“ponte”. La durata mediana del follow-up è stata di 13,8 mesi. Tra i pazienti valutabili (97%) il tasso di risposta globale dopo CAR T è stato del 78% con il 69% di risposte complete ed un tempo mediano per la migliore risposta di 29 giorni (intervallo, 20-492 giorni). La sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale a 24 mesi erano del 64% e del 78%. No differenze di sopravvivenza tra i pazienti trattati o non trattati con gli anti-PD-1.
CRS di qualsiasi grado è stata osservata nell’88% dei pazienti (≥ grado 3 nel 6% dei pazienti).
Tossicità neurologica di qualsiasi grado è stata osservata nel 39% dei pazienti (≥ grado 3 nel 27% dei pazienti). Tassi di CRS e NT sono indipendentemente dal precedente trattamento con gli inibitori del checkpoint.
Sebbene i dati di questo studio siano limitati dalla piccola dimensione del campione e dalla loro natura retrospettiva, comportano alcune considerazioni:
1. Il blocco dei checkpoint sembra non impattare sull’efficacia o sicurezza della terapia con cellule CAR T nei pazienti con PMBCL R/R.
2. Non vengono documentate differenze in termini di risposta, sopravvivenza o tossicità tra pazienti precedentemente trattati con anti-PD-1 o anti-PD-1-naïve al momento dell’infusione di CART.
3. Il profilo di tossicità di axi-cel. è sovrapponibile a quanto già riscontrato nell’ambito del linfoma B diffuso a grandi cellule.
4.Sebbene gli inibitori del checkpoint e la terapia con cellule CAR T possono essere entrambi utilizzati nel trattamento del PMBCL recidivante/refrattario, il sequenziamento ottimale di queste terapie rimane poco chiaro.
Queste considerazioni sollevano la questione se l’impiego degli inibitori del checkpoint possa comportare una maggiore attività in seguito al trattamento con axi-cel.
Alcuni studi dimostrato un aumento dell’espressione di PD-1 dopo terapia con cellule CAR T, suggerendo un potenziale meccanismo di fuga immunitaria.
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12. Zinzani PL. Hematol Oncol (16 ICML meeting abstracts), 2021,39:051.
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