Focus sui linfomi diffusi a grandi cellule B

Approfondimento a cura di Carlo Visco, Greta Scapinello e Francesca Maria Quaglia

Introduzione

Il paradigma di trattamento per i linfomi non Hodgkin (NHL) sta rapidamente cambiando grazie allo sviluppo di nuovi farmaci e terapie cellulari. La consapevolezza della complessità ed eterogeneità molecolare che sottende alle diverse entità clinico-patologiche ha portato, negli ultimi anni, a molti tentativi per classificare i linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL) in diversi sottogruppi: nel 2022 è stato effettuato un aggiornamento della classificazione della World Health Organization (5th WHO classification) (Alaggio R et al, 2022), seguito dalla pubblicazione della International Consensus Classification (ICC) (Falini B et al, 2023). Altre classificazioni si sono basate sul profilo genetico dei linfomi a grandi cellule B (Chapuy B et al, 2018; Schmitz R et al, 2018), ma queste ultime non hanno ancora un impatto sulla pratica clinica. Da questi studi sono emerse possibili vie del segnale da colpire con farmaci, cosa che potrebbe portare in futuro terapie personalizzate (Miao Y et al, 2019).

La presenza di alterazioni genetiche a carico di MYC, BCL2 e/o BCL6 (linfomi double o triple hit) identifica una categoria separata di linfomi nelle classificazioni sopracitate (high grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements, 4th WHO; DLBCL/High grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 rearrangements, 5th WHO; High grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 rearrangements, ICC 2022; in quest’ultima classificazione viene indentificata anche una entità provvisoria definita come High grade B-cell lymphoma with MYC and BCL6 rearrangements, provisional).

L’iperespressione di MYC e BCL2 (linfomi double expressors), o le anomalie a carico di TP53, pur non identificando categorie distinte di linfomi, hanno un valore prognostico sfavorevole e delineano setting di pazienti in cui l’efficacia della terapia standard è insoddisfacente (Sehn LH e Salles G, 2021). Per quanto riguarda i DLBCL, infatti, sebbene circa il 60-70% dei pazienti risponda alla terapia di prima linea con una remissione duratura, il restante 30-40% risulta refrattario o sviluppa una recidiva dopo un’iniziale risposta alla terapia, con prognosi generalmente infausta.

Nonostante gli sforzi volti alla ricerca di fattori prognostici in grado di identificare precocemente i pazienti ad alto rischio, gli score comunemente usati nella pratica clinica si rivelano spesso inadeguati a questo fine. Dopo molti anni di infruttuosi tentativi di migliorare i risultati del classico schema R-CHOP con l’aggiunta di nuovi agenti terapeutici, l’introduzione dell’anticorpo farmaco-coniugato anti-CD79b polatuzumab vedotin nel backbone della prima linea ha consentito di ottenere un miglioramento della progression-free survival (PFS). La terapia basata sulle cellule T con recettore chimerico per l’antigene anti-CD19 (CAR-T) si sta affermando come una seconda linea nei pazienti recidivati/refrattari (R/R) a prognosi molto sfavorevole e ha mostrato un’efficacia promettente per i NHL indolenti.

Nuovi anticorpi farmaco-coniugati stanno entrando nella disponibilità terapeutica per i pazienti con linfomi R/R, da soli o in combinazione con altri farmaci. Gli anticorpi bispecifici attivatori delle cellule T hanno ottenuto promettenti risultati nella terza e successive linee di trattamento per i pazienti non candidabili a trapianto autologo.

In questo approfondimento riassumiamo alcuni dei più rilevanti highlights della terapia dei DLBCL e le principali novità dal 65° ASH Annual Meeting (San Diego, 9-12 dicembre 2023), dove anche quest’anno è stato dedicato ampio spazio alla terapia dei NHL, con oltre 20 sessioni di comunicazioni orali dedicate e la presentazione dei risultati di importanti studi.