I linfomi a cellule T periferiche (PTCL) rappresentano un’entità relativamente rara (circa 10% delle nuove diagnosi di Linfoma) e a prognosi sfavorevole. Nell’ambito dei PTCL i sottotipi più frequenti sono il linfoma T anaplastico (ALCL), il linfoma T angioimmunoblastico (AITL) ed il linfoma a cellule T periferiche non altrimenti specificato (PTCL NOS). La terapia standard di I linea per queste forme di linfoma prevede l’utilizzo di regimi chemioterapici contenenti antracicline quali CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone) o CHOEP (ciclofosfamide, doxorubicina, etoposide, vincristina, prednisone) solitamente seguiti da consolidamento con chemioterapia ad alte dosi e trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT) per i pazienti giovani (età <65 anni) che abbiano ottenuto risposta al trattamento di induzione.
Ad oggi tuttavia l’utilizzo del consolidamento con ASCT è argomento di discussione, basandosi su dati ottenuti prevalentemente da studi retrospettivi ed in assenza di trial randomizzati prospettici che ne confermino l’efficacia.
I quattro studi presentati rappresentano due delle casistiche retrospettive più ampie disponibili ad oggi in letteratura ed i primi due studi prospettici di confronto tra consolidamento con ASCT vs. non-consolidamento ASCT in pazienti affetti da PTCL. 1–4
Lo studio di Brink et al 1 consiste in un’analisi retrospettiva su un’ampia casistica ottenuta dal registro nazionale Olandese di oltre 1400 pazienti giovani (età < 65 anni) affetti PTCL trattati nell’arco di 30 anni (dal 1989 al 2018). Nell’ambito dello studio, nel sottogruppo di pazienti trattati a partire dal 2014 (era ‘post-etoposide’) ed almeno in risposta parziale (PR) al termine della terapia di I linea (CHOP/CHOEP) si evidenzia un vantaggio in termini di overall survival (OS) in caso di consolidamento con ASCT (5y-OS 78% vs. 45%, p < 0.01).
Il secondo (Garcia Sancho et al 2) è uno studio retrospettivo multicentrico di collaborazione tra il Grupo Español de Linfomas y Trasplante Autólogo de Médula Ósea (GELTAMO) e la Fondazione Italiana Linfomi (FIL) in cui vengono analizzati 174 pazienti giovani affetti da PTCL ed in risposta (≥ PR) dopo terapia di I linea. Dall’analisi di sottogruppo emerge un vantaggio di sopravvivenza in termini di OS in caso di consolidamento con ASCT esclusivamente per i pazienti con PTCL (esclusi ALCL ALK+) in stadio avanzato (III-IV) ed in remissione completa dopo terapia di I linea (CR1) mentre per i pazienti in PR non si evidenza nessuna differenza di sopravvivenza tra pazienti sottoposti ASCT e non.
Lo studio COMPLETE rappresenta il primo studio multicentrico osservazionale prospettico atto a valutare l’efficacia del consolidamento con ASCT in pazienti affetti da PTCL nodale in CR1. Lo studio dimostra un beneficio in termini di sopravvivenza per il consolidamento con ASCT solo per i pazienti con istotipo AITL (OS 93.3% vs. 52.9%, P < 0.01). 3 In analisi univariata il consolidamento con ASCT si associa ad un miglioramento in termini di OS per i pazienti in stadio avanzato o con IPI intermedio-alto e ad un’analisi multivariata ASCT mantiene un vantaggio di sopravvivenza indipendentemente da stadio, età e IPI (HR 0.37, P 0.03). Per i pazienti con istotipo ALCL ALK- non si evidenzia un beneficio dall’utilizzo di ASCT ma a fronte di una sproporzione tra pazienti in stadio avanzato all’interno del gruppo sottoposto a consolidamento (93% vs. 61%).
Nello studio multicentrico coreano CISL 1404 (Cho et al 4) sono stati analizzati in maniera prospettica pazienti con PTCL trattati in I linea tra il 2015 e il 2018. Nello studio non è stata evidenziata una differenza di sopravvivenza tra pazienti sottoposti a consolidamento con ASCT vs non-ASCT. Ad un’analisi di sottogruppo si è evidenziato un trend di vantaggio in PFS non statisticamente significativo nei pazienti in stadio avanzato e con IPI elevato (P 0.07) ed un vantaggio significativo in termini di PFS (ma non di OS) nei pazienti ad istotipo AITL.
Gli studi analizzati presentano alcuni limiti. Il principale limite per i primi due (Brink et al e Garcia-Sancho et al) è rappresentato dalla natura retrospettiva. Gli studi COMPLETE e CISL 1404 seppure di natura prospettica analizzano una numerosità campionaria limitata, in particolarmente quando si effettuano le analisi stratificate per istotipo. Lo studio COMPLETE è inoltre caratterizzato da un follow up mediano relativamente breve (2.8 anni).
Altri lavori multicentrici oltre a quelli presentati mostrano risultati discordanti riguardo l’efficacia del consolidamento con ASCT. Tra i vari, in due studi multicentrici retrospettivi uno statunitense ed uno europeo non si evidenzia un vantaggio per ASCT. In uno studio multicentrico cinese il vantaggio per ASCT si ottiene solo in caso di malattia in stadio avanzato e nell’istotipo AITL. 5–7
Sulla base dei dati disponibili ad oggi in letteratura, al di fuori dell’istotipo ALCL ALK+, a miglior prognosi e per il quale non è considerato necessario il trapianto in I linea, non è possibile definire una raccomandazione univoca sull’utilizzo del consolidamento con ASCT nei pazienti con PTCL, nonostante globalmente sia ragionevole propendere per un atteggiamento più ‘interventista’ in considerazione della prognosi sfavorevole di questa popolazione. Ciononostante, il consolidamento con ASCT è sicuramente più auspicabile nei pazienti in CR1 in stadio avanzato o ad alto rischio IPI e con istotipo AITL.
Nel prossimo futuro l’introduzione di nuovi farmaci in I linea e l’identificazione di marcatori biologici in grado di stratificare la prognosi dei pazienti affetti da PTCL potrebbe aiutare nella decisione di consolidamento ASCT upfront. In epoca recente l’approvazione del regime brentuximab – CHP (ciclofosfamide, doxorubicina, prednisone) come terapia di I linea per i pazienti affetti da ALCL ha messo nuovamente in discussione l’utilità del consolidamento con ASCT per questo sottogruppo, seppure i dati di sottoanalisi dello studio registrativo ECHELON-2 sembrino evidenziare ancora un beneficio per ASCT in questo setting.8
Infine, la recente identificazione della mutazione del gene DUSP22 sembrerebbe identificare un sottogruppo di ALCL ALK – a miglior prognosi. 9 Per questa popolazione si potrebbe considerare di omettere il consolidamento con ASCT, ma ad oggi non sono ancora disponibili dati consistenti a supporto di questa ipotesi.
BIBLIOGRAFIA:
1 Brink M, Meeuwes FO, van der Poel MWM, et al. Impact of etoposide and ASCT on survival among patients aged <65 years with stage II to IV PTCL: a population-based cohort study. Blood 2022; 140: 1009–19.
2 García-Sancho AM, Bellei M, López-Parra M, et al. Autologous stem-cell transplantation as consolidation of first-line chemotherapy in patients with peripheral T-cell lymphoma: a multicenter GELTAMO/FIL study. Haematologica 2022; 107: 2675–84.
3 Park SI, Horwitz SM, Foss FM, et al. The role of autologous stem cell transplantation in patients with nodal peripheral T-cell lymphomas in first complete remission: Report from COMPLETE, a prospective, multicenter cohort study. Cancer 2019; 125: 1507–17.
4 Cho H, Yoon DH, Shin D-Y, et al. Current Treatment Patterns and the Role of Upfront Autologous Stem Cell Transplantation in Patients with Peripheral T-Cell Lymphoma: A Korean Nationwide, Multicenter Prospective Registry Study (CISL 1404). Cancer Res Treat 2023; published online Jan 2. DOI:10.4143/CRT.2022.1434.
5 Gao H, Wu M, Hu S, et al. Effect of autologous hematopoietic stem cell transplantation for patients with peripheral T-cell lymphoma in China: A propensity score-matched analysis. Front Oncol 2022; 12: 6234.
6 Fossard G, Broussais F, Coelho I, et al. Role of up-front autologous stem-cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma for patients in response after induction: an analysis of patients from LYSA centers. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol 2018; 29: 715–23.
7 Abramson JS, Feldman T, Kroll-Desrosiers AR, et al. Peripheral T-cell lymphomas in a large US multicenter cohort: prognostication in the modern era including impact of frontline therapy. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol 2014; 25: 2211–7.
8 Savage KJ, Horwitz SM, Advani RH, et al. An Exploratory Analysis of Brentuximab Vedotin Plus CHP (A+CHP) in the Frontline Treatment of Patients with CD30+ Peripheral T-Cell Lymphomas (ECHELON-2): Impact of Consolidative Stem Cell Transplant. Blood 2019; 134: 464–464.
9 Pedersen MB, Hamilton-Dutoit SJ, Bendix K, et al. DUSP22 and TP63 rearrangements predict outcome of ALK-negative anaplastic large cell lymphoma: a Danish cohort study. Blood 2017; 130: 554–7.
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